干法制粒是將藥物和輔料粉末混合均勻,經(jīng)過(guò)一定壓力擠壓成具有一定硬度的塊狀、片狀后,通過(guò)篩網(wǎng)制成顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子之間產(chǎn)生結(jié)合力,必要時(shí)可加入干黏合劑,增加粒子間的結(jié)合力。干法制粒適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物以及易于壓縮成型的物料,該工藝在固體制劑中已有廣泛應(yīng)用,是目前國(guó)內(nèi)比較成熟的制粒技術(shù),與濕法制粒相比較,不需要添加黏合劑,無(wú)需潤(rùn)濕、混合干燥等,具有工藝簡(jiǎn)單、易于操作的優(yōu)點(diǎn)[1]。
干法制粒工藝的基本流程如圖1:將物料按混合工藝進(jìn)行混合后,加入到干法制粒機(jī)料斗,通過(guò)螺旋桿送料至兩個(gè)壓輥之間,設(shè)置壓輥的轉(zhuǎn)速實(shí)現(xiàn)連續(xù)的送料與出料,通過(guò)調(diào)節(jié)壓輥的壓力使薄片成型,最后將成形的薄片經(jīng)剪切粉碎,過(guò)篩網(wǎng)整粒得干顆粒。
除上述設(shè)備自身可調(diào)節(jié)的參數(shù)外,還存在壓輥間隙范圍,壓輥間隙范圍也決定了薄片厚度,薄片厚度的調(diào)節(jié)通常與螺旋送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速、成型壓力之間三者形成動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程。
干法制粒工藝設(shè)備基本原理如圖2所示[2]:
干法制粒機(jī)的原理可分為水平送料干法制粒機(jī)和垂直送料干法制粒機(jī),目前比較常用的是水平送料的干法制粒機(jī),與垂直送料干法制粒機(jī)比較,水平送料干法制粒機(jī)能夠減少重力作用下漏掉的未經(jīng)干壓細(xì)粉,提高顆粒的收率,且水平送料干壓機(jī)的滾壓區(qū)與顆粒下料區(qū)互相分開(kāi),可收集未干壓的細(xì)粉重新加入料斗進(jìn)行干壓,提高干壓的效率,但兩種原理的干壓機(jī)實(shí)現(xiàn)的目的是相同的。
干法制粒工藝考察思路:了解干壓機(jī)的基本工藝流程與設(shè)備原理后,通過(guò)一臺(tái)具體的干法制粒機(jī)來(lái)進(jìn)行干法制粒參數(shù)考察。例:一臺(tái)小試干法制粒機(jī)包括列表內(nèi)(見(jiàn)表1)以下參數(shù),其中干法制粒工藝屬于連續(xù)生產(chǎn)模式,即隨著時(shí)間延長(zhǎng),生產(chǎn)的批量越大,因此沒(méi)有批量的限制,該設(shè)備具備1-40kg/h的生產(chǎn)能力,如果物料足夠,可分批考察不同的參數(shù)。
各因素對(duì)干法制粒效果的影響:
(1)物料粉體特性:物料的粉體特性由處方?jīng)Q定,即物料的原輔料組成是否適合進(jìn)行干法制粒加工,因此在處方考察完成后,根據(jù)物料的可壓縮性、流動(dòng)性等判斷,確定使用干壓工藝后再進(jìn)行參數(shù)考察,或原研廠家同樣采用干法制粒工藝為宜。
(2)成品粒度(0.2-2.0mm):制粒機(jī)篩網(wǎng)孔徑直徑大小可決定成品的粒度,過(guò)大的篩網(wǎng)制得的顆粒不規(guī)則,過(guò)小的篩網(wǎng)制得的顆??赡芗?xì)粉較多,對(duì)流動(dòng)性不好的物料則不宜選擇較小的篩網(wǎng)。過(guò)大或過(guò)小的篩網(wǎng)孔徑都會(huì)對(duì)最終顆粒性質(zhì)產(chǎn)生不良影響。
(3)壓輥壓力(≤160bar):指兩個(gè)壓輥施加在物料上的力,直接影響物料的壓實(shí)性,對(duì)薄片的硬度也有影響,是干壓制粒中需要考察的關(guān)鍵參數(shù)。
(4)螺旋送料轉(zhuǎn)速(20-80rpm):螺旋送料轉(zhuǎn)速通常是與其他參數(shù)聯(lián)動(dòng)作用,在設(shè)備的自動(dòng)模式下可根據(jù)壓輥間隙自動(dòng)調(diào)整,因此不是獨(dú)立的關(guān)鍵工藝參數(shù),不必進(jìn)行單獨(dú)的研究。
(5)壓輥轉(zhuǎn)速(6-18rpm):壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料在壓輥之間軋合區(qū)域的停留時(shí)間,直接影響物料中空氣被排除的情況,同樣會(huì)影響顆粒的壓實(shí)性,同時(shí),壓輥轉(zhuǎn)速也會(huì)影響干法制粒的生產(chǎn)效率,在工藝可接受的情況下,傾向于使用更大的壓輥轉(zhuǎn)速提高生產(chǎn)效率。
(6)壓輥間隙:是指兩個(gè)壓輥之間最近點(diǎn)的距離,與壓輥間的物料所受壓力及所通過(guò)的物料數(shù)量密切相關(guān)。
(7)制粒轉(zhuǎn)速(100-150rpm):制粒轉(zhuǎn)速影響整粒的效率,在生產(chǎn)中為提高效率,避免整粒工序成為限速步驟,可根據(jù)設(shè)備實(shí)際情況設(shè)定為100-150rpm。
通過(guò)對(duì)各因素的影響進(jìn)行評(píng)估,干法制粒工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)有:壓輥壓力(bar)、壓輥間隙(mm)及壓輥轉(zhuǎn)速,其中壓輥壓力對(duì)顆粒性質(zhì)有關(guān)鍵影響。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):首先對(duì)壓輥壓力進(jìn)行考察,根據(jù)最大壓力范圍內(nèi)(<160bar)設(shè)置單因素考察實(shí)驗(yàn),可分別考察壓力為20bar 、40bar 、70bar 、100bar等不同壓力。不同壓力參數(shù)條件下得到的薄片,通過(guò)直接觀察能得到薄片的厚度和感知硬度等,但信息有限。將干壓得到的顆粒通過(guò)測(cè)定粉體學(xué)性質(zhì)能較直觀的體現(xiàn)出差異,畢竟,一個(gè)穩(wěn)定的處方工藝需要量化的指標(biāo)控制而非經(jīng)驗(yàn)。將所得的干壓顆粒繼續(xù)進(jìn)行下一步工藝,可以體現(xiàn)出顆粒性質(zhì)的差異,例如某處方顆粒性質(zhì)對(duì)流動(dòng)性和可壓性影響如下表
同樣壓力條件下(20bar),通過(guò)對(duì)細(xì)粉進(jìn)行二次干壓來(lái)控制細(xì)粉的比例可改善粉體的流動(dòng)性,干壓制粒壓力增加至70bar或120bar時(shí),顆粒的可壓性明顯變差,說(shuō)明顆粒做的過(guò)實(shí)、過(guò)硬,篩選出工藝可接受的壓力范圍為20-70bar。
在壓輥壓力單因素考察的基礎(chǔ)上,設(shè)計(jì)因子試驗(yàn)或正交試驗(yàn),各因子水平根據(jù)物料實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)定[3]。例:某處方設(shè)置三因素三水平試驗(yàn)如下表3。
根據(jù)壓片工藝或溶出的實(shí)際情況,設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn),篩選出工藝變量的參數(shù)范圍。表4為舉例,具體參數(shù)還需根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定。
小試參數(shù)考察完成后,小試基礎(chǔ)可為中試放大提供數(shù)據(jù)支持,若小試批和中試批都將使用同一型號(hào)的干法制粒機(jī),則批量的放大僅僅是延長(zhǎng)制粒時(shí)間,工藝參數(shù)可保持不變,若干法制粒設(shè)備發(fā)生變換,將基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重新對(duì)干法制粒高風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行研究。例:一臺(tái)中試干壓機(jī)設(shè)備參數(shù)如表5所示,該中試設(shè)備具有更大的壓輥面積,生產(chǎn)能力更高,各參數(shù)也已發(fā)生改變。
小試的設(shè)備參數(shù)與放大批并不具有對(duì)應(yīng)的關(guān)系,但二者之間仍然存在緊密的聯(lián)系,即制得的顆粒狀態(tài)保持一致,參考小試顆粒的量化指標(biāo)逆向考察中試干法制粒各參數(shù),可避免因顆粒性質(zhì)偏差較大影響其它工藝步驟。
參考文獻(xiàn)
[1] 賈曉偉, 吳丹丹, 單長(zhǎng)智,等. 干法制粒技術(shù)在中藥制劑中的應(yīng)用探究[J]. 中國(guó)設(shè)備工程(10):2.
[2] 崔福德,龍曉英.藥劑學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:235-239
[3] 夏永恒, 賈可. 琥珀酸曲格列汀干法制粒工藝參數(shù)探索[J]. 海峽藥學(xué), 33(6):3.
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