干法制粒使用輥壓（RC）將松散的粉末壓制成條帶，然后粉碎制粒，能克服流動性不好、物料分層、混合不均勻、物料遇水發(fā)粘等問題。干法制粒具有高效的處方開發(fā)能力，并通過調(diào)節(jié)壓輥的速度、間隙尺寸、送料速度、輥壓、篩孔目數(shù)等可以在不同尺寸之間靈活轉(zhuǎn)換。但干法制粒通常面臨著多次制粒時可壓性損失和從實(shí)驗(yàn)室/小試規(guī)模放大到商業(yè)規(guī)模困難并且難以對條帶進(jìn)行表征等挑戰(zhàn)，也有甚至被發(fā)補(bǔ)而對可壓性損失以及多次制粒對溶出曲線的影響進(jìn)行研究。本文就干法制粒時可壓性損失機(jī)制和條帶表征進(jìn)行討論。
可壓性損失機(jī)制
已有不少研究者對可壓性損失的機(jī)制進(jìn)行了研究，干法制?？蓧盒該p失可以從粘結(jié)面積（bonding area，BA）和粘結(jié)強(qiáng)度（bonding strength，BS）兩方面解釋。BA和BS之間相互作用，決定了片劑的抗張強(qiáng)度。制得的顆粒有較大的BA和BS對于片劑而言是有利的。任何影響B(tài)A或BS的因素都會影響顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)而影響可成片性。
對于發(fā)生塑性形變的輔料，影響B(tài)A和BS的因素有潤滑劑、顆粒的尺寸、顆粒的硬度以及輔料的性質(zhì)（粒度、外形、空間結(jié)構(gòu)）等。通常潤滑劑加入方式為內(nèi)加和外加，不同方式使物料具有不同的性質(zhì)，這在考察工藝和處方設(shè)計時應(yīng)給予充分考慮和評估。通常若非處理粉體時需要（如避免粘輥）加入潤滑劑，則不建議內(nèi)加潤滑劑。與外加潤滑劑相比，內(nèi)加潤滑劑對可壓性產(chǎn)生的不利影響更加明顯。
加入潤滑劑后的混合時間會影響可壓性，如加入硬脂酸鎂后混合時間過長會引起過混合現(xiàn)象，引起可壓性降低。一些潤滑劑可以顯著影響片劑的抗張強(qiáng)度，潤滑劑的不同晶型（如硬脂酸鎂的不同晶型）使其比表面積不同而表現(xiàn)出不同的潤滑效率，在不同程度上影響B(tài)S而影響可壓性。API的晶型、形態(tài)、批間PSD差異、表面粗糙程度等也會存在差異，在不同程度上影響可壓性。
對于脆性材料而言，輥壓制粒則不會顯著降低物料的可壓性，但顆粒的硬度仍然很重要，脆性物料如甘露醇、噴霧干燥的一水乳糖、無水磷酸氫鈣等。脆性材料在碾壓后制粒時更易形成新的斷面，而具有相當(dāng)合適的BA，因此可壓性損失較低。脆性材料與塑性材料比值較高的處方進(jìn)行干法制粒時可壓性損失速率也會降低。
干法制粒因設(shè)備使用時間長了旁路密封性不好導(dǎo)致漏粉較多或一次所制得的顆粒率不滿足流動性要求，而會進(jìn)行多次制粒。制粒次數(shù)會影響粉體的可壓性損失，以MCC為模型，進(jìn)行多次制粒，第一次輥壓引起MCC可壓性損失最高，并在后面的進(jìn)一步輥壓中繼續(xù)降低，直到第5次輥壓時可壓性不再損失。當(dāng)在生產(chǎn)上進(jìn)行多次輥壓制粒時，二次輥壓乃至多次輥壓會使物料出現(xiàn)“加工硬化”，即在反復(fù)輥壓時出現(xiàn)半透明或類似微泛油光的條帶，這對可壓性是不利的，此時應(yīng)該采取措施減輕“加工硬化”的現(xiàn)象，如降低輥壓、降低供料速度、或提高輥速等。
也有研究使用“孔隙率”的概念去表征干法制粒的顆?；蜉亯褐频玫臈l帶，研究發(fā)現(xiàn)孔隙率較高的顆粒在壓力作用下更易發(fā)生形變，這是因?yàn)楦呖紫堵实奈锪暇哂休^大的BA。Herting和Kleinebudde研究了MCC和茶堿二元混合物干法制粒，二者粒徑不同，制備出不同孔隙率的條帶，加入潤滑劑在三種不同壓力下壓片。觀察到干法制?？蓧浩越档?，其中孔隙率低的可壓片性損失較高。
事實(shí)上輥輪施加的壓力并不是干法制粒時的實(shí)際輥壓，實(shí)際輥壓也不易于精確控制。因此需要使用某些參數(shù)對條帶進(jìn)行表征，如密度、孔隙率、機(jī)械強(qiáng)度等，以便在不同型號、不同品牌的設(shè)備上或生產(chǎn)設(shè)備上通過不同的參數(shù)實(shí)現(xiàn)干法制粒的重現(xiàn)性，解決放大時面臨的參數(shù)不一致的挑戰(zhàn)。影響干法制粒的因素見圖1。以下因素參數(shù)相同或不同，制備的條帶性質(zhì)相同即可解決放大所面臨的挑戰(zhàn)。