一、儀器設(shè)備

在流化床制粒機(jī)中，空氣分流板及容器均對(duì)粒子的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生影響。其中容器的材料和形狀對(duì)粒子運(yùn)動(dòng)的影響更大。不但要保證物料粉末能達(dá)到很好的流化狀態(tài)，也要使物料不與容器的器壁發(fā)生粘附，否則制粒過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量細(xì)粉。現(xiàn)在容器的材料有多種，主要為含碳量低的不銹鋼（sus304，常稱304不銹鋼），形狀基本為下窄上寬的圓柱體或圓錐體，大部分流化床的生產(chǎn)廠家都對(duì)筒體采取了拋光處理。

在制粒過(guò)程中，空氣分流板上會(huì)放置1-2 層（一般180目左右）的不銹鋼篩網(wǎng)，不但起到承載物料的作用，在一定程度上也減弱了空氣分流板對(duì)粒子運(yùn)動(dòng)的影響。

采用頂噴流化床時(shí)，噴嘴的高度會(huì)影響噴霧均勻性和物料的潤(rùn)濕程度，為使粒徑分布盡可能窄，應(yīng)盡量調(diào)整噴霧面積與濕床表面積一樣大。如果位置太高，液滴從噴嘴到達(dá)物料的距離較長(zhǎng)，增加了溶劑的揮發(fā)，造成物料不能潤(rùn)濕完全，使顆粒中細(xì)粉增多，呈現(xiàn)噴霧干燥現(xiàn)象。噴嘴位置太低，粘合劑霧化后不能與物料充分接觸，所得顆粒粒度不均勻，而且噴嘴前緣容易出現(xiàn)噴射障礙。

還有國(guó)內(nèi)現(xiàn)在不常用的轉(zhuǎn)動(dòng)切噴流化床，制粒時(shí)混合器的構(gòu)造對(duì)制粒也會(huì)產(chǎn)生很大影響。國(guó)外報(bào)道曾比較了2 種不同形狀葉輪的混合器對(duì)制粒的影響，在相同的條件下，參比混合器導(dǎo)致很多濕物料粘附在器壁上，而另一種混合器則無(wú)此現(xiàn)象。此外，噴槍的種類（單氣流、雙氣流、高速飛輪和高壓無(wú)氣噴槍等）、過(guò)濾袋材質(zhì)（布袋和不銹鋼篩網(wǎng)）對(duì)顆粒質(zhì)量也有一定影響。

二、工藝因素

1、進(jìn)口溫度

進(jìn)口溫度要控制在適當(dāng)范圍。制粒時(shí)若粘合劑的溶劑為水，根據(jù)物料性質(zhì)和所需顆粒大小，進(jìn)溫度一般設(shè)定在25-55 ℃范圍內(nèi)，有實(shí)驗(yàn)證明：相同物料，當(dāng)進(jìn)口溫度由25 ℃升至55 ℃ 時(shí)，所得顆粒粒徑由450 um 降為240 um。若粘合劑的溶劑為有機(jī)溶劑如乙醇等，進(jìn)口溫度應(yīng)稍低，一般在25-40 ℃范圍內(nèi)。溫度過(guò)低，溶劑不能及時(shí)揮去而使粉末過(guò)度潤(rùn)濕，部分物料粉末會(huì)粘附在器壁上不能流化，容易造成粒子間粘連而起團(tuán)。溫度過(guò)高，進(jìn)氣溫度過(guò)高，可導(dǎo)致粘合液霧滴被過(guò)早干燥而不能有效制粒，還可能引起一些溫度敏感型物料性質(zhì)的變化。

干燥時(shí)，進(jìn)口溫度一般設(shè)為60 ℃ 左右。溫度過(guò)高，顆粒表面的溶媒過(guò)快蒸發(fā)，阻擋內(nèi)層溶媒向外擴(kuò)散，結(jié)果會(huì)產(chǎn)生大量外干內(nèi)濕的顆粒。溫度過(guò)低，干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，會(huì)產(chǎn)生很多細(xì)粉。

2、流化風(fēng)量

流化風(fēng)量是指進(jìn)入容器的空氣量，應(yīng)處于一個(gè)使物料呈理想流化狀態(tài)的值。噴漿制粒時(shí)，若風(fēng)量適宜，物料處于很好的流化狀態(tài)，熱交換處于平衡狀態(tài)，有利于制粒。風(fēng)量過(guò)大，粘合劑水分揮發(fā)過(guò)快，粘合力減弱，同時(shí)粘合劑霧滴也不能與物料充分接觸，使顆粒粒度分布寬，細(xì)粉多，風(fēng)量過(guò)低時(shí)，粘合劑中的溶媒不能及時(shí)揮去，物料細(xì)粉之間過(guò)分粘連，若不及時(shí)加大風(fēng)量，會(huì)出現(xiàn)粒徑很大的大顆粒，進(jìn)而形成一個(gè)大團(tuán)塊，造成塌床，在工業(yè)生產(chǎn)中這是很嚴(yán)重的事故。在制粒過(guò)程中，過(guò)濾袋上有時(shí)會(huì)吸附很多物料的粉末，造成實(shí)際流化風(fēng)量的減小，應(yīng)適當(dāng)增加流化風(fēng)量。

3、霧化空氣壓力

霧化空氣的作用是使粘合劑溶液形成霧滴，霧滴的粒徑和制得顆粒的粒徑有直接關(guān)系，有關(guān)專家認(rèn)為霧化空氣壓力越大，所得霧滴的粒徑越小、越均勻，制得顆粒的粒徑就越小。噴霧壓力過(guò)低時(shí)，一方面，霧化液滴增大，另一方面，霧化液滴噴霧錐角減小，潤(rùn)濕粉粒的范圍縮小，造成霧化液滴分布不均，容易在局部范圍內(nèi)產(chǎn)生大的濕塊。因物料的流化狀態(tài)會(huì)受到流化空氣和霧化空氣的雙重作用，所以霧化空氣的壓力大小對(duì)物料的流化狀態(tài)亦有較大影響，當(dāng)增大霧化空氣壓力時(shí)，物料的流化狀態(tài)會(huì)減弱，應(yīng)增大流化風(fēng)量；反之則相反，操作中應(yīng)綜合考慮。

4、粘合劑的噴速

粘合劑的流速與進(jìn)口空氣的溫度決定著制粒機(jī)內(nèi)的濕度，進(jìn)口溫度不變的情況下，增大粘合劑的流速，粘合劑的霧滴粒徑和制粒機(jī)內(nèi)的濕度均增大，濕顆粒不能及時(shí)干燥聚結(jié)成團(tuán)，易造成塌床。同樣的條件下，粘合劑的流速過(guò)低時(shí)，顆粒粒徑較小，細(xì)粉較多，不但操作時(shí)間延長(zhǎng)，而且容易阻塞噴嘴。必要時(shí)，應(yīng)根據(jù)粘合劑溶液的粘度控制流速，若粘合劑的粘度過(guò)大，可適當(dāng)降低粘合劑的流速，但是應(yīng)提高進(jìn)口溫度，否則容易造成噴嘴阻塞和塌床。粘合劑的粘度低時(shí)，流速應(yīng)大些。

三、 處方因素

1、物料的性質(zhì)

在流化床制粒中，粒徑和粒徑分布是物料最重要的物理學(xué)性質(zhì)。物料粉末的粒徑越小，物料的表面積越大，所需粘合劑的量越大。國(guó)外有報(bào)道在粘合劑流速不變的情況下，物料粉末的粒徑越小，制得的顆粒越小。

在物料粉末粒徑變小的情況下，欲制得相同的顆粒，應(yīng)加大粘合劑的流速。但物料粉末的粒徑不宜太小，否則粒子間容易產(chǎn)生粘連，不適合流化床制粒。物料的粒徑分布寬，制得的顆粒牢固、孔隙率低；反之，制得的顆粒疏松、孔隙率高。

用親水性材料制粒時(shí)，粉末與粘合劑互溶，易凝集成粒，故適宜采用流化床制粒。而疏水性材料的粉粒需依靠粘合劑的架橋作用才能粘結(jié)在一起，溶劑蒸發(fā)后，形成顆粒。無(wú)論是親水性還是疏水性材料，粉末粒徑不應(yīng)大于280 um ，否則制得的顆粒有色斑或粒徑偏大，分布不均勻，從而影響藥物的溶出和吸收。通過(guò)進(jìn)料前將原輔料在機(jī)外預(yù)混可改善制粒效果。

當(dāng)物料為吸水性物質(zhì)時(shí)，由于物料的吸水性會(huì)使粉末表面不能完全潤(rùn)濕，應(yīng)加大粘合劑的流速。即使同一物料，由于含水量不同，粘合劑的流速也不應(yīng)相同，在粘合劑流速相同的條件下，物料的含水量越大，制得的顆粒越大。物料疏水不易潤(rùn)濕時(shí)，不容易制粒，制得顆粒較小，可以嘗試用其他的溶媒或向粘合劑溶液中加入表面活性劑來(lái)改進(jìn)。

物料的量對(duì)制粒也有很大的影響，當(dāng)投藥量增加時(shí)，為了使物料流化，需要增加進(jìn)風(fēng)量，同時(shí)物料接受潤(rùn)濕的幾率減少，噴液速率要相應(yīng)調(diào)整。但是物料量過(guò)大，物料粉末不易達(dá)到流化狀態(tài)，而且容易阻塞噴嘴和過(guò)濾袋，造成流化風(fēng)量的降低，影響制粒。

2、粘合劑的選擇

粘合劑的作用是在粉末之間形成固體橋，粘合劑的種類、濃度及加入方法均對(duì)制粒有很大影響。粘合劑的選擇是整個(gè)流化床制粒工藝的關(guān)鍵，理想的粘合劑應(yīng)與物料粉末表面有較好的親合性以便于潤(rùn)濕相互粘合成粒。用不同的粘合劑流化床制粒，得到的顆粒在孔隙率、可壓性上有很大不同。推薦可供選擇的粘合劑主要有聚維酮（PVP）、羥丙甲基纖維素（HPMC）、淀粉等，也可以將其配合使用以獲取最佳的效果。

當(dāng)粘合液粘度較高時(shí)，所形成液體橋的結(jié)合力相對(duì)較強(qiáng)，有能力在微粒、細(xì)粒、顆粒之間形成二次和三次凝聚制粒過(guò)程，從而制得的顆粒也較大。但濃度過(guò)高如以質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10 ％的PVP 水溶液為粘合劑，不但容易阻塞噴嘴，而且易造成塌床。濃度較低時(shí)，粒子之間的粘合力不夠，制得的顆粒小，而且在干燥過(guò)程中產(chǎn)生很多細(xì)粉，達(dá)不到預(yù)期效果。有時(shí)，用粘合劑的醇溶液制得顆粒較小，細(xì)粉較多，可向粘合劑溶液中加入適量的水提高粘合劑的粘度，能明顯提高制得顆粒的質(zhì)量。

3、粘合劑的加入方式

有外加法、內(nèi)加法、內(nèi)外結(jié)合法。大部分情況需采用前兩種加入方法。同一種粘合劑采用內(nèi)加法時(shí)，因溶劑揮發(fā)較快，不易引發(fā)粘合劑的粘性，不容易制得顆粒或制得的顆粒較小。當(dāng)粘合劑如卡樂(lè)康公司生產(chǎn)的善達(dá)（部分預(yù)膠化玉米淀粉）的粘性特別容易誘發(fā)時(shí)，可采用內(nèi)加法，例如制備規(guī)格為500 mg 膠囊型對(duì)乙酞氨基酚片，只要使用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為85 ％的對(duì)乙酞氨基酚和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％的善達(dá)，就能使片芯達(dá)到很好的硬度和小于0.19 ％的脆碎度。但粘合劑的用量較小時(shí)，不宜采用內(nèi)加法。

四、結(jié)束語(yǔ)分享

前面提到，粘合劑的用量較小時(shí)，不宜采用內(nèi)加法。但如果某些品種因?qū)＠蛘弑旧淼奶厥庑詥?wèn)題，不得不采用內(nèi)加時(shí)，小劑量采用內(nèi)加也不是不可取的，但需注意幾點(diǎn)：

1、確保粘合劑與其余粉末的混合均勻性，防止因粘合劑本身混合不均勻而導(dǎo)致的制粒不均勻；

2、采用粘性稍高的粘合劑，用于補(bǔ)償因粘合劑為何溶劑直接接觸而導(dǎo)致的粘性降低的效果；

3、可采用提高粘合劑比表面積，便于更好的能誘發(fā)粘合劑的粘性，從而有更好的顆粒成形性；

4、制粒過(guò)程應(yīng)適當(dāng)提高粘合劑的噴速和適當(dāng)降低進(jìn)風(fēng)口溫度，從而有更好的顆粒成形性；（前文中已明確闡述原理）